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原酸酯結構的PH敏感性脂質(zhì)體在腫瘤治療的研究應用

西安瑞禧生物科技有限公司是西北一家專業(yè)從事進口藥用磷脂類產(chǎn)品及其相關產(chǎn)品銷售為主的一家公司，公司目前經(jīng)營的產(chǎn)品有進口合成磷脂、PEG修飾磷脂、脂質(zhì)體、聚乙二醇衍生產(chǎn)品、鞘氨醇、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂等產(chǎn)品。

脂質(zhì)體是一種粒徑分布在100 nm左右，具有磷脂雙分子層結構，是用于藥物遞送和成像應用的超分子納米載體。脂質(zhì)體遞送藥物的優(yōu)點有以下幾點:

①能夠提高包封藥物的溶解度；

②能夠提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物發(fā)生降解；

③具有被動靶向能力，減少包封藥物的非特異性副作用和毒性；

④通過化學修飾，在脂質(zhì)體表面連接特異性配體，使藥物具有主動靶向性；

⑤與多種生物材料有較高的相容性。

脂質(zhì)體制劑通過被動和主動靶向，增加癌細胞中藥物的細胞內(nèi)濃度，同時最小化正常細胞中的毒性，從而增強抗癌作用并降低全身毒性。

在磷脂或膽固醇等脂材結構中插入酸敏感化學鍵，酸性環(huán)境中，組成脂質(zhì)體的脂材由于酸敏感化學鍵的斷裂，會導致磷脂雙分子層結構被破壞，或者脫除對脂質(zhì)體表面具有保護作用的聚乙二醇鏈，促進藥物釋放或增強細胞攝取。在脂質(zhì)體制備中，最常用的酸敏感化學鍵包括原酸酯、蹤鍵和醚鍵。

原酸酯結構

原酸酯是羧酸的水合物形成的酯類，即在同一碳原子上連有三個烷氧基的有機化合物。其在酸性條件下會分解為羧酸和醇類。以原酸酯為原料合成了原酸酯磷酸膽堿(OEPC）)，這種脂材在pH = 8.5的緩沖液中可以自發(fā)形成脂質(zhì)體。在酸性環(huán)境中，原酸酯的酸水解會將OEPC從雙鏈兩親物轉化為單鏈溶血磷酸膽堿（溶血PC)，將 OEPC脂質(zhì)體轉化為溶血PC膠束。隨OEPC脂質(zhì)體的崩解，釋放載藥。

將聚乙二醇通過原酸酯鍵與二硬脂酰甘油連接，制備了酸敏感脂材(POD)，并與 DOPE聯(lián)用制備脂質(zhì)體。由于相鄰的DOPE之間，親水性氨基頭部與另一分子DOPE上的磷酸基之間會因正負電荷產(chǎn)生強烈的相互作用，使DOPE分子頭部互相聚集而難于形成磷脂雙分子層結構。混有POD的DOPE脂質(zhì)體，在中性pH下，POD能提供空間位阻以防止 DOPE之間的相互接觸。當pH降低時，原酸酯水解使得POD結構斷裂，喪失空間間隔作用，導致DOPE發(fā)生形變從而引發(fā)脂質(zhì)體內(nèi)容物滲漏。

 pH敏感性脂質(zhì)體作為一種藥物載體，具有對正常細胞傷害小，持續(xù)作用時間長，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，治療效果顯著，靶向性高等特征。但也存在脂質(zhì)體包封的藥物穩(wěn)定性差和分散度低等問題。除pH這種觸發(fā)因素外，國內(nèi)外已經(jīng)研究了內(nèi)源性刺激如酶活性或氧化還原特性以觸發(fā)納米載體的釋放。

另一方面，外源性刺激例如溫度、超聲、光、磁和電化學觸發(fā)，也被用作納米載體的觸發(fā)因素。隨著科研技術水平的提高，亦會有更多更有效的藥物遞送系統(tǒng)用作臨床使用，腫瘤的靶向治療水平也能達到新的高度。